O processo pelo qual uma célula pode se matar é chamado de morte celular programada (PCD). Esse mecanismo possui diversas variedades e desempenha um papel importante na fisiologia de diversos organismos, principalmente os multicelulares. A forma mais comum e bem estudada de ICC é a apoptose.
O que é apoptose
Apoptose é um processo fisiológico controlado de autodestruição celular, caracterizado pela destruição e fragmentação gradativa de seu conteúdo com a formação de vesículas de membrana (corpos apoptóticos), que são posteriormente absorvidas pelos fagócitos. Este mecanismo genético é ativado sob a influência de certos fatores internos ou externos.
Com esta variante de morte, o conteúdo celular não ultrapassa a membrana e não causa inflamação. A desregulação da apoptose leva a patologias graves, como divisão celular descontrolada ou degeneração tecidual.
Apoptose é apenas uma das várias formas de morte celular programada (PCD), por isso é um erro identificar esses conceitos. Para o famosotipos de autodestruição celular também incluem catástrofe mitótica, autofagia e necrose programada. Outros mecanismos de PCG ainda não foram estudados.
Causas de apoptose celular
A razão para desencadear o mecanismo de morte celular programada pode ser tanto processos fisiológicos naturais quanto alterações patológicas causadas por defeitos internos ou exposição a fatores adversos externos.
Normalmente, a apoptose equilibra o processo de divisão celular, regulando seu número e promovendo a renovação tecidual. Nesse caso, a causa do HGC são certos sinais que fazem parte do sistema de controle da homeostase. Com a ajuda da apoptose, as células descartáveis ou células que cumpriram sua função são destruídas. Assim, o aumento do conteúdo de leucócitos, neutrófilos e outros elementos da imunidade celular após o fim do combate à infecção é eliminado justamente devido à apoptose.
A morte programada faz parte do ciclo fisiológico dos sistemas reprodutivos. A apoptose está envolvida no processo de oogênese e também contribui para a morte do óvulo na ausência de fertilização.
Um exemplo clássico do envolvimento da apoptose celular no ciclo de vida dos sistemas vegetativos é a queda das folhas no outono. O próprio termo vem da palavra grega apoptosis, que se traduz literalmente como "caindo".
Apoptose desempenha um papel importante na embriogênese e ontogênese, quando os tecidos mudam no corpo e certos órgãos atrofiam. Um exemplo é o desaparecimento das membranas entre os dedos dos membros de alguns mamíferos ou a morte da cauda durante a metamorfose.sapos.
Apoptose pode ser desencadeada pelo acúmulo de alterações defeituosas na célula resultantes de mutações, envelhecimento ou erros mitóticos. Um ambiente desfavorável (f alta de nutrientes, deficiência de oxigênio) e influências externas patológicas mediadas por vírus, bactérias, toxinas, etc., podem ser a razão para o lançamento do CHC. Além disso, se o efeito prejudicial for muito intenso, a célula não tem tempo para realizar o mecanismo de apoptose e morre como resultado. desenvolvimento do processo patológico - necrose.
Alterações morfológicas e bioquímicas estruturais na célula durante a apoptose
O processo de apoptose é caracterizado por um certo conjunto de alterações morfológicas, que podem ser observadas por microscopia em uma preparação tecidual in vitro.
As principais características da apoptose celular incluem:
- reconstruindo o citoesqueleto;
- selar o conteúdo da célula;
- condensação da cromatina;
- fragmentação do núcleo;
- redução do volume da célula;
- enrugamento do contorno da membrana;
- formação de bolhas na superfície da célula,
- destruição de organelas.
Em animais, esses processos culminam na formação de apoptócitos, que podem ser englobados tanto por macrófagos quanto por células teciduais vizinhas. Nas plantas, não ocorre a formação de corpos apoptóticos e, após a degradação do protoplasto, o esqueleto permanece emparede celular.
Além das mudanças morfológicas, a apoptose é acompanhada por uma série de rearranjos em nível molecular. Há um aumento nas atividades de lipase e nuclease, o que acarreta a fragmentação da cromatina e de muitas proteínas. O conteúdo de cAMP aumenta acentuadamente, a estrutura da membrana celular muda. Nas células vegetais, observa-se a formação de vacúolos gigantes.
Como a apoptose difere da necrose
A principal diferença entre apoptose e necrose está na causa da degradação celular. No primeiro caso, a fonte de destruição são as ferramentas moleculares da própria célula, que operam sob estrito controle e requerem o gasto de energia ATP. Com necrose, a cessação passiva da vida ocorre devido a efeitos prejudiciais externos.
Apoptose é um processo fisiológico natural concebido de forma a não prejudicar as células circundantes. A necrose é um fenômeno patológico não controlado que ocorre como resultado de lesões críticas. Portanto, não é surpreendente que o mecanismo, a morfologia e as consequências da apoptose e da necrose sejam, em muitos aspectos, opostos. No entanto, também existem pontos em comum.
| Característica do processo | Apoptose | Necrose |
| volume da célula | diminui | aumentando |
| integridade da membrana | mantido | violado |
| processo inflamatório | f altando | desenvolve |
| energia ATP | gastando | não usado |
| fragmentação da cromatina | disponível | presente |
| uma queda acentuada na concentração de ATP | é | é |
| resultado do processo | fagocitose | liberação de conteúdo no espaço intercelular |
Em caso de lesão, as células acionam o mecanismo de morte programada, inclusive para evitar o desenvolvimento necrótico. No entanto, estudos recentes mostraram que existe outra forma não patológica de necrose, que também é chamada de PCD.
Significação biológica da apoptose
Apesar da apoptose levar à morte celular, seu papel na manutenção do funcionamento normal de todo o organismo é muito grande. As seguintes funções fisiológicas são realizadas devido ao mecanismo de PCG:
- manter o equilíbrio entre proliferação e morte celular;
- atualização de tecidos e órgãos;
- eliminação de células defeituosas e "antigas";
- proteção contra o desenvolvimento de necrose patogênica;
- mudança de tecidos e órgãos durante a embriogênese e ontogênese;
- removendo elementos desnecessários que cumpriram sua função;
- eliminação de células indesejadas ou perigosas para o organismo (mutantes, tumorais, infectadas com um vírus);
- prevenção de infecção.
Assim, a apoptose é uma das formas de manter a homeostase do tecido celular.
Em plantasa apoptose é frequentemente desencadeada para bloquear a propagação de agrobactérias parasitas que infectam tecidos.
Fases da morte celular
O que acontece com uma célula durante a apoptose é o resultado de uma cadeia complexa de interações moleculares entre diferentes enzimas. As reações ocorrem em cascata, quando algumas proteínas ativam outras, contribuindo para o desenvolvimento gradual do cenário de morte. Este processo pode ser dividido em várias etapas:
- Indução.
- Ativação de proteínas proapoptóticas.
- Ativação da caspase.
- Destruição e reestruturação das organelas celulares.
- Formação de apoptócitos.
- Preparação de fragmentos celulares para fagocitose.
A síntese de todos os componentes necessários para lançar, implementar e controlar cada etapa é baseada geneticamente, razão pela qual a apoptose é chamada de morte celular programada. A ativação deste processo está sob estrito controle dos sistemas regulatórios, incluindo vários inibidores de CHG.
Mecanismos moleculares de apoptose celular
O desenvolvimento da apoptose é determinado pela ação combinada de dois sistemas moleculares: indução e efetor. O primeiro bloco é responsável pelo lançamento controlado do ZGK. Inclui os chamados receptores de morte, Cys-Asp-proteases (caspases), vários componentes mitocondriais e proteínas pró-apoptóticas. Todos os elementos da fase de indução podem ser divididos em triggers (participam da indução) e moduladores que proporcionam a transdução do sinal de morte.
O sistema efetor consiste em ferramentas moleculares que garantem a degradação e reestruturação dos componentes celulares. A transição entre a primeira e a segunda fase ocorre na fase da cascata proteolítica das caspases. É devido aos componentes do bloco efetor que a morte celular ocorre durante a apoptose.
Fatores de apoptose
As mudanças estruturais-morfológicas e bioquímicas durante a apoptose são realizadas por um certo conjunto de ferramentas celulares especializadas, entre as quais as mais importantes são caspases, nucleases e modificadores de membrana.
Caspases são um grupo de enzimas que cortam ligações peptídicas em resíduos de asparagina, fragmentando proteínas em grandes peptídeos. Antes do início da apoptose, eles estão presentes na célula em estado inativo devido aos inibidores. Os principais alvos das caspases são as proteínas nucleares.
Nucleases são responsáveis por cortar moléculas de DNA. Especialmente importante no desenvolvimento da apoptose é a endonuclease ativa CAD, que quebra as regiões da cromatina nas regiões das sequências de ligação. Como resultado, são formados fragmentos com um comprimento de 120-180 pares de nucleotídeos. O efeito complexo de caspases e nucleases proteolíticas leva à deformação e fragmentação do núcleo.
Modificadores de membrana celular - quebram a assimetria da camada bilípides, transformando-a em alvo para células fagocitárias.
O papel chave no desenvolvimento da apoptose pertence às caspases, que gradualmente ativam todos os mecanismos subsequentes de degradação e rearranjo morfológico.
O papel da caspase no celularmorte
A família das caspases inclui 14 proteínas. Algumas delas não estão envolvidas na apoptose, enquanto as demais são divididas em 2 grupos: iniciatória (2, 8, 9, 10, 12) e efetora (3, 6 e 7), que também são chamadas de caspases de segunda camada. Todas essas proteínas são sintetizadas como precursoras - procaspases, ativadas por clivagem proteolítica, cuja essência é o desprendimento do domínio N-terminal e a divisão da molécula restante em duas partes, posteriormente associadas em dímeros e tetrâmeros.
Caspases iniciadoras são necessárias para ativar um grupo efetor que exibe atividade proteolítica contra várias proteínas celulares vitais. Os substratos de caspase de segundo nível incluem:
- Enzimas de reparo de DNA;
- inibidor de proteína p-53;
- poli-(ADP-ribose)-polimerase;
- inibidor da DNase DFF (a destruição desta proteína leva à ativação da CAD endonuclease), etc.
O número total de alvos para caspases efetoras é superior a 60 proteínas.
A inibição da apoptose celular ainda é possível no estágio de ativação das procaspases iniciadoras. Uma vez que as caspases efetoras são ativadas, o processo se torna irreversível.
Caminhos de ativação da apoptose
A transmissão do sinal para iniciar a apoptose celular pode ser realizada de duas formas: receptor (ou externo) e mitocondrial. No primeiro caso, o processo é ativado por meio de receptores específicos de morte que percebem sinais externos, que são proteínas da família TNF (fator de necrose tumoral) ou ligantes Fas localizados na superfícieT-killers.
O receptor inclui 2 domínios funcionais: um transmembranar (projetado para se ligar ao ligante) e um "domínio de morte" orientado dentro da célula, que induz a apoptose. O mecanismo da via do receptor é baseado na formação de um complexo DISC que ativa as caspases iniciadoras 8 ou 10.
A montagem começa com a interação do domínio de morte com proteínas adaptadoras intracelulares, que por sua vez se ligam às procaspases iniciadoras. Como parte do complexo, estas últimas são convertidas em caspases funcionalmente ativas e desencadeiam uma nova cascata apoptótica.
O mecanismo da via interna baseia-se na ativação da cascata proteolítica por proteínas mitocondriais específicas, cuja liberação é controlada por sinais intracelulares. A liberação dos componentes das organelas é realizada através da formação de enormes poros.
Cytochrome c desempenha um papel especial no lançamento. Uma vez no citoplasma, esse componente da cadeia de eletrotransporte se liga à proteína Apaf1 (fator ativador da protease apoptótica), o que leva à ativação desta última. Apaf1 é então ligado pelas procaspases 9 iniciadoras, que desencadeiam a apoptose por um mecanismo em cascata.
O controle da via interna é realizado por um grupo especial de proteínas da família Bcl12, que regulam a liberação de componentes intermembranares da mitocôndria no citoplasma. A família contém proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas, cujo equilíbrio determina se o processo será iniciado.
Um dos poderosos fatores que desencadeiam a apoptose pelo mecanismo mitocondrial são os reativosformas de oxigênio. Outro indutor significativo é a proteína p53, que ativa a via mitocondrial na presença de danos no DNA.
Às vezes, o início da apoptose celular combina duas formas ao mesmo tempo: externa e interna. Este último geralmente serve para aumentar a ativação do receptor.
