Os derivados fenotiazínicos são um dos grupos de medicamentos mais importantes da farmacologia moderna, utilizados no tratamento de transtornos mentais e outras patologias. A descoberta dos efeitos neurolépticos e antipsicóticos foi feita por acaso, durante o desenvolvimento de drogas antialérgicas. Além das propriedades básicas, eles são caracterizados por uma ampla gama de efeitos no corpo humano, que depende em grande parte da estrutura química dos compostos.
Descrição Geral
Os derivados da fenotiazina são os principais representantes dos antipsicóticos modernos. A fenotiazina, a partir da qual são sintetizadas as substâncias deste grupo farmacológico, foi anteriormente utilizada na medicina como medicamento anti-helmíntico e anti-séptico, mas atualmente perdeu seu significado. Agora é usado na agricultura como agente inseticida e anti-helmíntico. Esta substância não tem propriedades psicóticas nem neurotrópicas.
Em 1945, pesquisadores franceses descobriram que quando radicais N-dialquilaminoalquil são introduzidos em sua fórmulavocê pode obter compostos com atividade antipsicótica.
Geralmente, a estrutura química dos derivados neurolépticos pode ser representada da seguinte forma:
Ação Farmacológica
Entre os derivados fenotiazínicos, foram obtidos medicamentos que têm o seguinte efeito:
- anti-histamínico;
- antiespasmódico;
- antipsicótico;
- sedativo;
- antidepressivo;
- hipotérmica (diminuição da temperatura corporal);
- antiarrítmico;
- vasodilatador;
- antiemético;
- aumentando a atividade de outras drogas: analgésicos, anticonvulsivantes e soníferos.
Devido à natureza suave do efeito sedativo, tais drogas são chamadas de tranquilizantes (do latim tran-quillns - quieto, calmo). Com o desenvolvimento dos meios desse grupo, os médicos têm a oportunidade de intervir nos processos mentais de uma pessoa. O principal mecanismo de sua ação é bloquear o efeito da adrenalina na formação reticular do cérebro. O sistema do córtex pituitário-adrenal está envolvido nesse processo.
A primeira droga amplamente utilizada foi a Aminazine. 10 anos após seu recebimento, já era utilizado por cerca de 50 milhões de pessoas. No total, cerca de 5.000 derivados de fenotiazina foram sintetizados. Destes, cerca de quarenta são usados ativamente na prática terapêutica.
Campo de aplicação de neurolépticos - derivados fenotiazínicos
Os antipsicóticos são usados para as seguintes doenças:
- Transtornos mentais: esquizofrenia; neurastenia; delírio, alucinações; neuroses; insônia; ansiedade e medo; tensão emocional; excitabilidade aumentada; delirium tremens e outros.
- Distúrbios vestibulares.
- Cirurgia: como anestesia geral combinada.
Algumas drogas têm uma propriedade antipsicótica mais pronunciada, enquanto outras são antipsicóticos ativos. Os derivados fenotiazínicos das séries alifática e piperazina combinam atividade antipsicótica (eliminação do delírio, automatismos) e efeito sedativo.
Propriedades físicas e químicas
As principais propriedades desses compostos são:
- Aparência - Pós cristalinos brancos (alguns cremosos), inodoros.
- Higroscopicidade (absorve umidade do ar).
- Boa solubilidade em água, álcoois, clorofórmio. Os compostos são insolúveis em éter e benzeno.
- Oxidação rápida. Neste caso, um radical pode ser separado, sulfóxidos, ácido nítrico e outras substâncias são formadas. O processo é acelerado pela ação da luz. Em química, ácido sulfúrico, bromato ou iodato de potássio, água de bromo, peróxido de hidrogênio, cloramina e outros reagentes são usados para oxidar esses compostos.
- Os produtos de oxidação de derivados se dissolvem bem emsolventes orgânicos. Eles são pintados em cores brilhantes (vermelho-rosa, amarelo-rosa, lilás). Esta propriedade é usada para detectar e quantificar medicamentos fenotiazínicos, bem como seus metabólitos em vários fluidos corporais.
- Manifestação de propriedades básicas. Quando reagem com ácidos, formam sais que têm as mesmas propriedades de solubilidade.
- Na luz, essas substâncias e suas soluções podem adquirir uma cor rosada.
Os derivados da fenotiazina não ocorrem na natureza. São obtidos sinteticamente por extração com solventes orgânicos a partir de soluções aquosas alcalinas. Os medicamentos são armazenados em local seco, escuro e bem fechado (para proteger contra oxidação).
Farmacocinética
Os neurolépticos, derivados da fenotiazina, são absorvidos pelo sangue principalmente nos intestinos. Uma vez que são de natureza hidrofóbica, isso facilita sua interação com proteínas. Eles estão localizados principalmente no cérebro, fígado e rins.
A excreção de derivados fenotiazínicos ocorre na urina e parcialmente nas fezes. Na urina, eles são detectados principalmente na forma de metabólitos, que podem ser várias dezenas de tipos ao tomar o medicamento. A transformação biológica dessas substâncias no corpo humano ocorre de acordo com as seguintes reações principais:
- oxidação, formação de sulfóxidos, sulfonas;
- desmetilação;
- hidroxilação aromática.
Toxicologia
Assim como outras drogas psicotrópicas, os efeitos colaterais e tóxicos também se manifestam nos derivados de fenotiazina. Na química toxicológica, é descrito um grande número de intoxicações, que muitas vezes ocorrem quando combinadas com outras drogas (antibióticos, insulina, barbitúricos e outros). Tomar esses medicamentos em grandes doses pode ser fatal.
Essas substâncias podem se acumular no corpo humano. As doses terapêuticas são excretadas lentamente (por exemplo, "Aminazine" na dosagem de 50 mg / dia é excretada em 3 semanas). A natureza da intoxicação por medicamentos com derivados fenotiazínicos depende da idade, sexo, dose e não apresenta sintomas específicos. Após a morte, esses compostos e seus metabólitos são capazes de persistir no corpo humano por 3 meses. O diagnóstico de pacientes intoxicados é realizado por meio do estudo de urina e sangue.
A determinação quantitativa das derivadas é realizada por vários métodos:
- titulação ácido-base;
- cerimetria (titulação redox com cério);
- método espectrofotométrico (usado para analisar medicamentos produzidos em fábrica);
- Método Kjeldahl;
- iodometria;
- método fotocolorimétrico;
- gravimetria;
- titulação complexométrica indireta.
Classificação
Pela natureza da ação farmacológica pronunciada, distinguem-se 2 grupos principais dessas drogas:
- 10-derivados de alquila (neurolépticos, sedativos e antialérgicosefeito);
- 10-derivados de acil (usados no tratamento de doenças cardiovasculares).
Os derivados de alquil fenotiazina incluem "Promazin", "Prometazina", "Clorpromazina", "Levomepromazina", "Trifluoperazina". Eles têm um grupo lipofílico com um nitrogênio terciário na posição 10 (veja o diagrama estrutural acima). Os derivados acil incluem "Moracizin", "Etacizin", que contém um grupo carboxil na estrutura das moléculas ativas.
Há também outra classificação - de acordo com a natureza dos radicais nos átomos de nitrogênio. As características comparativas da ação dos derivados da fenotiazina e sua distribuição nesta base são apresentadas na tabela abaixo.
| Grupo de derivadas | Efeito farmacológico principal | Representante Típico | Frequência dos efeitos colaterais |
| Alifático | Antipsicótico leve e sedativo | Clorpromazina | Moderado |
| Piperazinas | Forte antipsicótico, antiemético, antidepressivo moderado, ativando | Trifluoperazina | Alto |
| Piperidina | Antipsicótico leve, sedativo, ansiolítico, comportamento corretivo | Tioridazina | Baixo |
Entre as drogas de nova geração estão as seguintes:
- antidepressivos ("Ftorocizina");
- significa que expandem os vasos coronários ("Nonachlazine");
- medicamentos antiarrítmicos ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemético ("Tietilperazina").
Derivados alifáticos
Derivados de fenotiazina alifáticos incluem drogas como:
- Cloridrato de clorpromazina (os nomes comerciais são Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazina ("Metotrimeprazina", "Tisercina", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiazina").
- Propazin ("Promazin").
Um dos medicamentos mais utilizados neste grupo é a Clorpromazina. Tem o seguinte efeito:
- antipsicótico (reduz delírios, alucinações em pacientes com esquizofrenia, reduz a agressividade);
- sedativo (eliminação do afeto, redução da atividade física, remoção da psicose aguda);
- comprimidos para dormir (em altas doses);
- ansiolítico (redução do medo, ansiedade, tensão);
- antiemético (às vezes usado para controlar vômitos intensos);
- antialérgico (bloqueando os receptores de histamina);
- relaxante muscular (relaxamentomúsculos);
- hipotérmica (diminuição da temperatura corporal devido à supressão do centro termorregulador no hipotálamo);
- anestesia aumentada, pílulas para dormir e outras drogas que deprimem o sistema nervoso central.
Derivados de piperazina
Os derivados de fenotiazina de piperazina incluem:
- Meterazine.
- Proclorperazina.
- Cloridrato de flufenazina ("Flufenazina", "Flufenazina", "Moditen").
- Etalerazina.
- Tioproperazina.
- Decanoato de flufenazina ("Depósito de modificação").
- Majeptil.
- Cloridrato de trifluoperazina ("Triftazine", "Stelazina").
- Perfenazina.
- Metofenazato ("Frenolon").
Essas drogas são mais ativas como antipsicóticos, mas também causam efeitos colaterais mais pronunciados (distúrbios extrapiramidais). Frenolon tem o menor número de tais complicações.
Trifluoperazina é um antipsicótico típico do grupo dos derivados fenotiazínicos. Tem um efeito mais ativo no tratamento da psicose do que a Clorpromazina. A ação sedativa e adrenobloqueadora é reduzida. A perfenazina e a trifluoperazina são frequentemente usadas como antieméticos eficazes em doenças causadas pela exposição à radiação. Moditen-depot é caracterizado por uma ação mais longa do que outras drogas deste grupo (o efeito terapêutico dura 1-2 semanas).
Derivados de Pipedine
grupo Piperidinaderivados de fenotiazina incluem os seguintes medicamentos:
- Tioridazina (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipotiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazina.
Estas drogas são menos ativas e têm menos efeitos colaterais. Eles têm um bom efeito sedativo sem sonolência. Devido à sua maior segurança, muitas vezes são prescritos para pacientes em idade avançada. No entanto, quando tomados em altas doses, podem causar efeitos cardiotóxicos e destruição da retina. A pipotiazina tem um efeito de longo prazo por um mês, por isso é usada no tratamento de transtornos mentais graves em ambientes ambulatoriais.
Contra-indicações e overdose
Contra-indicações quanto ao uso de antipsicóticos típicos de cada um dos três grupos indicados acima são mostrados na tabela:
| Nome do medicamento | Restrições | Overdose |
| "Clorpromazina" |
1. Período de gravidez e amamentação. 2. Intolerância individual aos componentes. 3. Coma, depressão do SNC. 4. Insuficiência hepática ou renal grave. 5. Colelitíase e urolitíase. 6. Acidente vascular cerebral agudo e lesão cerebral no período agudo. 7. Diminuição da produção de hormônios da tireoide. 8. Insuficiência cardíaca na fase de descompensação, patologias cardíacas gravessistema vascular. 9. Tromboembolismo, doenças do sangue. 10. Lesões ulcerativas do trato gastrointestinal (no período agudo). 11. Glaucoma de ângulo fechado. 12. Idade das crianças até 1 ano. |
Síndrome neuroléptica (tônus muscular alto, transtornos mentais, febre), hipotensão, dano hepático tóxico, hipotermia |
| "Trifluoperazina" |
1. pág. 1-4, 8, 9 do remédio anterior. 2. Crianças menores de 3 anos. |
Hipotensão, arritmia, taquicardia, distúrbios da percepção visual e dos reflexos, choque, convulsões, desorientação, depressão respiratória, inquietação, hipotermia, dilatação pupilar. |
| "Tioridazina" |
1. pág. 1-4, 6, 8, 12 (consulte "Clorpromazina"). 2. Doença porfirina. 3. Depressão. 4. Com cautela, nomeie pacientes com patologias de acordo com os parágrafos. 4, 7, 10, 11 (ver "Clorpromazina"), bem como abuso de álcool, câncer de mama, hiperplasia prostática, epilepsia, função respiratória prejudicada, síndrome de Reye e na velhice. |
Sonolência, problemas de micção, coma, confusão, boca seca, hipotensão, convulsões, depressão respiratória. |
Efeitos colaterais
A maioria dos neurolépticos à base de fenotiazina são "típicos" em termos de efeitos colaterais, ou seja, causam distúrbios extrapiramidais (sinaisparkinsonismo):
- aumento do tônus muscular;
- tremor;
- retardo motor (desaceleração dos movimentos ativos);
- face de máscara, piscando raro;
- congelamento em uma posição e outros sintomas que aumentam gradualmente.
Os antipsicóticos fenotiazínicos causam os seguintes efeitos colaterais mais comuns:
- desorientação no espaço;
- reações alérgicas na pele e mucosas, pigmentação, sensibilidade à luz solar;
- irregularidade menstrual;
- galactorréia (secreção anormal de leite das glândulas mamárias, não associada à amamentação);
- contrações espásticas dos músculos da face e pescoço;
- impotência;
- aumento de mama;
- hipertermia;
- diminuição da pressão arterial e suas flutuações;
- inquietação motora, inquietação;
- taquicardia;
- sonolento;
- diminuição da produção das glândulas salivares e digestivas, sensação de boca seca;
- motilidade gastrointestinal prejudicada;
- anemia hemolítica;
- retenção urinária.
Muitas dessas drogas são viciantes quando tomadas a longo prazo.
Interação com outras drogas
As restrições à coadministração de derivados fenotiazínicos estão associadas aos fenômenos que levam à superdosagem, eefeitos colaterais. Não é recomendado combiná-los com as seguintes substâncias:
- álcool (aumento das propriedades sedativas);
- medicamentos que reduzem a pressão arterial na hipertensão, betabloqueadores (desenvolvimento de hipotensão ortostática);
- "Bromocriptina" (aumento da concentração de prolactina no sangue, levando a distúrbios hormonais);
- drogas que deprimem o sistema nervoso central (anticonvulsivantes, analgésicos narcóticos, barbitúricos, pílulas para dormir) - a ocorrência de quadros depressivos graves e outros transtornos mentais;
- medicamentos para o tratamento do hipertireoidismo (glândula tireoide hiperativa) e produtos contendo lítio, pois isso aumenta a probabilidade de distúrbios extrapiramidais e aumenta sua gravidade;
- anticoagulantes (desenvolvimento de agranulocitose, clinicamente manifestada na forma de doenças infecciosas frequentes, lesões ulcerativas das membranas mucosas; suas complicações são hepatite tóxica, pneumonia, enteropatia necrótica).
Para mais informações sobre indicações, contraindicações e efeitos colaterais, consulte as instruções desses medicamentos.
